功能内稳态
内稳态是生理学的古老概念。本人将内环境稳定发展成为功能稳定（function-specific homeostasis, FSH）。
在现代生物学的范畴，功能的载体就是蛋白质。功能的稳定意味着相关蛋白质的某种稳定。
附录一是今天的Science对Bemporad等人（2008）工作的评论，可以用来注解功能稳定性。
附录一 Close Enough
The classical view that protein function is associated with a well-defined three dimensional fold has been eroded, slightly, by the discoveries that intrinsically disordered proteins do exist and that disorder might play an important role in protein interactions. Catalysis would seem more structurally demanding. Although it is increasingly recognized that dynamics contributes to enzyme activity, most would have assumed that this occurs in the context of a folded protein; nevertheless, catalytic activity has been observed in an engineered enzyme with molten globule properties, where activity is apparently coupled to substrate-induced folding. Bemporad et al. show that the partially folded Sulfolobus solfataricus acylphosphatase is active and that this does not derive from a global substrate-induced folding. Molecular dynamics simulations revealed that an ensemble of partly folded molecules is characterized by substantial structural flexibility of the catalytic region; the remainder of the protein forms a scaffold that restricts the conformational space of the flexible region so that in a large fraction of the ensemble, residues important for catalysis remain close together. The authors suggest that scaffold regions in proteins might allow functional regions to mutate without compromising overall stability, thus facilitating the evolution of new activities. It remains to be seen if this is a rare case or whether catalysis in the absence of well-defined folded structure is a more common but underappreciated enzyme property
Bemporad F, Gsponer J, Hopearuoho HI, Plakoutsi G, Stati G, Stefani M, Taddei N, Vendruscolo M, Chiti F. 2008. Biological function in a non-native partially folded state of a protein. EMBO J. 2008 May 21;27(10):1525-35. As structural flexibility is known to be required for enzyme catalysis and pattern recognition and a significant fraction of eukaryotic proteins appear to be unfolded or contain unstructured regions, biological activity of conformational states distinct from fully folded structures could be more common than previously thought. By applying a procedure that allows the recovery of enzymatic activity to be monitored in real time, we show that a non-native state populated transiently during folding of the acylphosphatase from Sulfolobus solfataricus is enzymatically active. The structural characterization of this partially folded state reveals that enzymatic activity is possible even if the catalytic site is structurally heterogeneous, whereas the remainder of the structure acts as a scaffold. These results extend the spectrum of biological functions carried out in the absence of a folded state to include enzyme catalysis.
[[i] 本帖最后由 刘承宜 于 2008-5-30 06:45 AM 编辑 [/i]]
蛋白质内稳态
Balch WE, Morimoto RI, Dillin A, Kelly JW. 2008. Adapting proteostasis for disease intervention.Science. 2008 Feb 15;319(5865):916-9. The protein components of eukaryotic cells face acute and chronic challenges to their integrity. Eukaryotic protein homeostasis, or proteostasis, enables healthy cell and organismal development and aging and protects against disease. Here, we describe the proteostasis network, a set of interacting activities that maintain the health of proteome and the organism. Deficiencies in proteostasis lead to many metabolic, oncological, neurodegenerative, and cardiovascular disorders. Small-molecule or biological proteostasis regulators that manipulate the concentration, conformation, quaternary structure, and/or the location of protein(s) have the potential to ameliorate some of the most challenging diseases of our era.[[i] 本帖最后由 刘承宜 于 2008-5-30 06:44 AM 编辑 [/i]]
稳定功能内稳态的因素
将FSH建立在蛋白质内稳态（proteostasis, PS）基础上，就可以利用生命科学研究PS的成果来研究稳定FSH的因素。内质网是影响PS的关键细胞器。能够防止内质网应激的因素就可以稳定FSH。
分子伴侣或热休克蛋白（heat shock protein, HSP）是稳定PS的关键分子。有利于产生HSP的因素可以稳定FSH。目前发现，高温或桑拿可以产生HSP，因此，有利于稳定FSH。从这个角度可以建议运动员桑拿来保持运动水平。
交易内稳态
交易是通过货币系统来实现的。以前是依靠单一货币——美元来实现国际交易。现在这种单一货币系统已经动摇，向一揽子货币过渡。这是一种交易内稳态品质升高的一种表现，稳定的表现从单一货币——美元的稳定过渡到实质性的交易稳定。PPARδ介导的耐力功能
PPARδ介导了耐力功能，激活PPARδ的药物（附录一）或引入持续表达PPARδ的基因（附录二）可以大大增强耐力内稳态的品质附录一 研究发现让身体达到锻炼效果的新药物
[url]http://bbs.tiyuol.com/viewthread.php?tid=6810&pid=31487&page=1&extra=page%3D1#pid31487[/url]
附录二 马拉松老鼠
[url]http://www.people.com.cn/GB/keji/1057/2738909.html[/url]
[url]http://biology.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.pbio.0020294[/url]
[[i] 本帖最后由 刘承宜 于 2008-8-12 05:31 PM 编辑 [/i]]
科学家发现可能引起衰老的原因
与热休克蛋白维护蛋白质功能内稳态一样，下面的研究表明，白藜芦醇维护基因的功能内稳态。[url]http://www.dxy.cn/bbs/post/view?bid=116&id=13320261&sty=1&tpg=3&age=0[/url]
科学家在试图理解白藜芦醇（一种红酒中的含量很少的成分）能提高实验小鼠的健康和寿命的机制中找到了理解衰老的新的观点，他们相信染色体完整性会随着年龄的增加而被破坏，而白藜芦醇可以通过激活sirtuin蛋白而恢复染色体的完整性。该项研究发表在周三网络版的细胞杂志上，工作是哈佛医学院的David Sinclair领导的小组完成的。这是生物学家的部分成果，即努力理解白藜芦醇和其他控制生物细胞代谢环境，就像脂肪的代谢以及对胰岛素的反应，它们的作用机制。研究人员正着手弄清这些药物的作用原理以及怎样去控制它们，希望可以开发出抵御疾病和延缓衰老的药物。Sinclair共同创立的 Sirtris公司正在开发一些白藜芦醇类似物，这些化合物更适合作为药物因为它们可以在更低的剂量激活sirtuin蛋白。在本月初，其中一个化合物已经在细胞代谢杂志上发表了，它和白藜芦醇一样能使高脂饮食的小鼠不变的肥胖，而且提高他们在踏车中的耐力。
虽然sirtuin蛋白被寄予很大的希望，可是问题还远没有解决，白藜芦醇是一个功能强大的药，有多种作用，但是只有一部分作用是通过sirtuin蛋白途径实现的，因此激活该蛋白的药物也许就不能被当作很好的药物用在人的身上，尽管白藜芦醇在老鼠中的作用比较确切。新的研究关注对染色体的维修和保养，染色体是组成基因组的巨大的 DNA分子。每个细胞都有6英寸长的DNA压缩在核内，它们构成20000对左右在人体中行驶功能的基因。每个细胞按照其类型必须不间断地产生这些需要的基因，而且剩下的基因必须关闭以避免混淆。sirtuin的正常作用是终止细胞所必须抑制的基因，它使染色质紧密包裹这样细胞就不能接触到下面的基因，染色质是包裹DNA的材料，不过sirtuin还有另一个关键作用，它在突发情况下被激活，如染色体DNA链断裂，然后sirtuin被招募到该断裂位点将其重新连接。在这补救过程中，它还留有一个尾巴，也就是它所抑制的基因可能又重新发挥作用，引起伤害反应。
Sinclair博士和他的同事提示这有可能是小鼠（可能也是人）衰老的一个根本原因，sirtuin的基因抑制作用早在上世纪八十年代就被研究酵母的生物学家发现，酵母是一个经典的实验用有机物。麻省理工学院的Sinclair博士和Leonard Guarente博士在1997年发现了sirtuin可以修复某酵母些种类的基因组损伤，同时也就提高了酵母细胞的寿命。不过这种损伤机制并不存在哺乳动物细胞内，因此产生了为什么某些特殊的sirtuin蛋白是有益的迷团。Sinclair的新报道显示sirtuin蛋白在更高等有机体中保留了其基因修复功能，但是主要针对的是不同类型的基因组损伤（染色质断裂），这个报道如果其得到证实的话就会解决上面的问题。爱因斯坦医学院Jan Vijg博士在细胞杂志上作出评论：这些实验“出色地证实”sirtuin在哺乳动物中就像在酵母中一样发挥作用。他在电子邮件中写到，现在的问题是 sirtuin是否在哺乳动物中是前长寿因子。
萨克生物研究所的生物学家Ronald Evans说，这个新的报道另人振奋，但是并没有证明sirgtuin蛋白的重新定位是衰老的原因。利用缺失sirtuin的基因工程小鼠可以显示其过早老化的特征，就像Sinclair预测的那样。Sinclair博士同意他还没有证明sirtruin在衰老中的作用，他说：“我们非常小心避免说这是衰老的原因，但是依据已有的每一个证据我们都能知道这不是一个坏的假设。”Evans博士提出利用缺失sirtuin基因的小鼠进行式样是个不错的方案，但是它们很小的时候就死了，Sinclair博士说，他每天服用大剂量的白藜芦醇，因为他和其他人早在五年前就发现其能激活sirtuin，他说：“我仍在服用并且感觉很好，但是在我这个年纪说我还年轻太为时过早了。”
深入的调查可以用resveratrol[Title/Abstract] AND sirtuin[Title/Abstract]查阅PubMed
[[i] 本帖最后由 刘承宜 于 2008-12-9 10:44 PM 编辑 [/i]]
肿瘤细胞内部的混乱
[url]http://www.dxy.cn/bbs/post/view?bid=116&id=13570826&sty=1&tpg=1&age=0[/url]许多肿瘤细胞的一个显著特点是它们染色体内的DNA是全部混乱的。包含一个或多个基因的大块DNA已经破裂并重新插入到它们染色体的不同地方
从纽约时报获得的科技消息：这些重排可能消减细胞的调节系统，特别是一个重排将基因切成两半，或者把基因从控制细胞活动的DNA区域分离出来。
由休斯顿贝勒大学医学院的Oliver A. Hampton 和Aleksandar Milosavljevic领导的研究者近来比较了一类乳腺癌细胞和正常细胞的基因。他们发现157个重排，报道在最新一期的基因研究上。
这图表概括了他们的结果。环绕外环的圆形显示了人类23条染色体。在第三环，那些蓝色的线显示内部重排，在同一染色体内伸展的DNA被从一个地点一到另一个地点。在靶心，那些红色的线，指示DNA从一个染色体到另一个染色体的。
其中有一重排分裂了被称为RAD51C，这一基因是有关修复一些严重的染色体断裂的，这些DNA的双链都被损坏。研究者提议，双链的损伤中断修复可能是所有其他重排的主要原因。
[[i] 本帖最后由 刘承宜 于 2008-12-29 01:00 AM 编辑 [/i]]
页:
[1]